汉族人群|检测基因“核心代码”破解罕见病诊断难

■采访人员储舒婷
一名跛脚的1岁半患儿多次就医，却总是查不出病因。最终，通过复旦大学科研团队的“华表计划”汉族人群全外显子组数据库的比对，医生发现，原来孩子患有罕见病AGS综合征，若不及时治疗，半年后或将失能。幸运的是，由于及时找到了罕见的致病基因，这位患儿在短短两个月内就得到精准治疗，病情已有效控制。
日前，国际权威学术期刊《遗传学和基因组学杂志》在线发表了中国科学院院士、复旦大学教授金力团队题为《华表计划：5000名汉族个体的全外显子测序》的研究论文。该研究对来自中国从南到北的三个代表性汉族群体进行了基因组全外显子测序，初步构建了“华表”外显子组数据库（以下简称“‘华表’数据库”），共包含207万个遗传变异，其中46.4%为首次发现。
目前，该数据库已上线中国生物医学大数据中心（上海）网站，并免费开放遗传变异的频率信息查询。检测基因组“核心代码”外显子组，为破解罕见病诊断难提供新方案。通过这个数据库的筛选，可以更精准高效地检测出致病的罕见变异，帮助临床医生更快“锁定”病因并对症治疗。
精准识别中国患者罕见病，检测费用为过去十分之一
世界上目前有7000多种罕见病，患者约3.5亿人，其中约72%为基因突变导致的遗传性疾病。像渐冻症、地中海贫血、成骨不全症等，罕见病的病情重、诊断难、误诊率高和可治性低。在我国，也有不少罕见病患者和家庭深受其苦。
好消息是，基因检测技术的发展，正在降低罕见病患者的确诊时间和成本，为患者诊疗带来新前景。论文通讯作者、复旦大学人类遗传学与人类学系主任王久存教授介绍，如果将包含30亿至32亿个碱基对的全基因组看作是一个操作系统源代码的话，只占全基因组2%-3%的外显子则可称为核心的源代码，控制着基因的功能。因此，即使不做全基因组的检测，通过全外显子测序，就能帮助科学家和临床医生获得所需要的信息。
在相关技术国产化的努力下，全外显子测序的检测费用已降至全基因组进口测序的十分之一，从原本的1万余元人民币降至800-1000元。
值得注意的是，目前已有的国际大型公共全外显子数据库，如ExAC、gnomAD等，样本大多由高加索、非洲裔美国人或拉丁美洲人组成，中国汉族样本数量有限。王久存说， “华表”数据库的建立，为精准识别和分析中国患者的罕见病提供了科学基础。
自主研制“标尺” ，确保精密测量可靠性
通过精密测量技术结合大数据分析，科学家将海量的基因检测数据转化为有效的临床诊断指标，以期帮助医生应用于实际治疗。那么，用于预测、诊断、治疗相关疾病的表型标志物究竟测得准不准？
复旦大学生命科学学院、人类表型组研究院和附属肿瘤医院教授石乐明表示，如果没有可靠的组学测量，将造成资源的极大浪费，甚至危害患者生命健康。因此，需要一把“标尺”确保深度精密测量可靠性，即多组学标准物质和相关质量控制标准。
多年来，石乐明带领团队牵头研制了基于中国人群遗传背景的“中华家系”1号多组学标准物质。这是国际首套包括DNA、RNA、蛋白质、代谢物在内的4类标准物质，旨在确保分子表型组数据跨批次、跨实验室、跨平台、跨组学的可比性和准确性。目前，已经在国内外100多家单位进行了应用。
全外显子组数据库为精准医学研究提供参考
“华表”数据库不仅为罕见病患者诊疗带来福音，也为我国罕见病的研究提供了数量可观、质量很高的对照样本。据悉，上海目前已有三甲医院团队使用全外显子测序进行早发性冠心病研究，加入了该数据库的样本频率作为对照之后，研究质量得到显著提升。