2021年诺贝尔化学奖揭晓，什么是不对称自催化？( 二 ) 北京时间10月6日下午

此外， Sharpless则是从另一个侧面发展了不对称催化氧化反应。早在20世纪80年代初，利用C2对称的天然手性分子酒石酸二乙酯(DET)和Ti(OPri)4的配合物为催化剂，实现了烯烃的不对称环氧化反应，并在此后的将近10年的时间里，从实验和理论两方面对这一反应进行了改进和完善，使之成为不对称合成研究领域的又一个里程碑。此后，夏普雷斯又把不对称氧化反应拓展到不对称双羟基化反应。目前，不对称环氧化反应和双羟基化反应己成为世界上应用最为广泛的化学反应。近年来，夏普雷斯还发现了不对称催化氧化反应中的手性放大及非线性效应等新概念，在理论和实际上都具有重要意义。
上述三人因在不对称催化领域的杰出贡献，分享了2001年的诺贝尔化学奖，这在前面的博文中亦有提及（附照片的， http://blog.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=202111）。自1968年Knowles实现第一例不对称催化反应以来，这一研究领域已取得了巨大的进展，成千上万个手性配体分子和手性催化剂已经合成和报道，不对称催化合成已应用到几乎所有的有机反应类型中，并开始成为工业上，尤其是制药工业合成手性物质的重要方法。目前不对称催化合成正在拓展到超分子化学和化学生物学的研究中，生物催化的人工模拟也成为不对称催化的一个重要研究方向。
有机小分子催化不对称合成
不知道你注意到没有，上面提到的催化反应所用的催化剂多是复杂有机分子的金属配合物，含有Rh、Ti、Ir等过渡族元素，这对于解释生物分子手性起源问题似乎不存在合理性。如果存在能够催化不对称合成的有机小分子倒不失为一种好的解释。
事实上在进行上面提到的“生物催化的人工模拟”过程中，倒是有这样一个案例。在有机化学上， Aldol缩合是形成C-C键最常用的方法之一。生物体内就存在一类酶叫Aldolase能实现这一反应。其中大部分酶催化的反应都是有金属参与的，如ClassIIAldolase就有锌的参与。多年来，在人工模拟生物催化过程中化学家们已经发展了很多种模拟ClassIIAldolase的不对称Aldol缩合，它是金属催化、配体控制的反应。但生物体内还有一种Aldolase ， ClassIAldolase ，是不需要金属参与的。德国化学家List（图1）尝试着使用简单的二级胺来模拟复杂的酶，他首先选中了脯氨酸（proline），结果得到了意想不到的效果，取得了68%的收率， 76%ee（JACS,122:2395）。接着List对催化剂进行了筛选，发现最便宜的脯氨酸几乎是最好的催化剂，让人不得不感叹大自然的鬼斧神工。

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图1、List
自此，在List（德国Frankfurt大学博士， 97年到Barbas实验室作博后，后做AP ， 03年回了德国马普学会煤化所）、List的博后老板CarlosF.BarbasIII（UCSD）和DavidW.C.MacMillan（UCBerkeley）等人推动之下，有机不对称催化取得了巨大进步（我前面博文中预测今年诺贝尔化学奖时曾提到他们， http://blog.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=201320）。后来又相继发现了脯氨酸衍生物或类似物、金鸡纳生物碱、肽及其类似化合物等具有不对称催化作用的有机小分子，产物的不对称产率也大幅提到（很多能达到98%以上的ee值）。这些分子，尤其是构成生物蛋白的脯氨酸的不对称催化功能无疑给生物分子手性的诞生提供了支持。但是它们所催化的反应主要是Aldol反应， Mannich反应和Michael加成等在有机相中进行的几类类型有限的反应，对于水相中生物分子手性起源目前尚无类似研究结果，所以也仅仅是个启示而已，。