无细胞合成是更有效的高值产品合成手段，但规模化生产仍是待解难题某些情况下

某些情况下，要想进行生物制造，生物活性并非必需品。与杀鸡取卵的故事大相径庭， “杀死”一个细胞之后，科学家反而得到了各式各样的生物产品。
1897年，德国科学家EduardBuchner通过使用切碎的酵母残渣和汁液进行糖的发酵，获得了诺贝尔奖，并以此击败了“活力论”观点——即生物体的活动有一些特殊之处，无法用生物学和物理学来解释。
大约60年后，合成生物学的兴起激起了无细胞科学的又一次发展。从基因表达到蛋白质合成，研究人员致力于将生物活动从活细胞中解放出来。
“在1990年代末到2000年代初，随着合成生物学领域的发展，有关无细胞系统的研究随之复兴。人们开始意识到这是制造、设计、功能测试和各种其他应用的绝佳方式， ”英国伦敦帝国理工学院的合成生物学家PaulFreemont说， “未来使用无细胞系统作为抗体等高价值成分的制造平台具有巨大前景。 ”
现代的无细胞系统可用于帮助设计和制造新型蛋白质或新的代谢途径。借助该技术，昂贵的进口试剂可以使用便携式试剂代替，从而满足偏远或资源匮乏地区的需要。在此基础上，已有部分公司下场布局，且收获良多。

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图丨部分无细胞合成公司融资情况（来源：CBInsights）
不过，无细胞合成的障碍仍然存在。 “包括其制造工艺难以扩大规模，成本高昂等主要限制因素，因此该方法不会很快取代已有技术。 ”不过，上海科技大学李健教授介绍道，目前对于部分专业性强、稀缺的蛋白质资源，应用无细胞制造已经取得了阶段性成果，该技术正在帮助研究人员突破自然生产的限制。
正如Buchner在其1907年的诺贝尔获奖演说中所说的，想要研究“盒子”里面的内容，首先要做的事就是打开它。
“打开”活细胞以便获得更多产物
将活细胞打开（裂解）是制造无细胞系统最简单直接的途径。
一旦细胞的内容物溢出，通过离心去除幸存的未裂解细胞。留在溶液（裂解物）中的代谢酶与核糖体等粗混合物足以完成简单的蛋白质合成功能。
更加灵活的试验设计是无细胞合成的天然优势。
“与活细胞合成相比，将培养细胞，产物合成步骤分开进行避免了两者之间的资源竞争，提高反应效率；并且由于不需要维持活细胞的正常生理活动，反应条件也更加容易控制。 ”李健介绍，这就相当于把一个生物反应简化成一个化学反应。
以广谱抗生素缬氨霉素的生产为例，在传统的TB活细胞培养体系中，一旦培养基中的营养物质耗尽，大肠杆菌的生长就会逐渐停止，从而限制了缬氨霉素底物的供应。虽然分批培养的模式能够有效提高产量，但是比较来说，其产率远远低于无细胞系统。

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图丨基于活细胞与无细胞系统的缬氨霉素生产水平比较（来源：Microorganisms）
将生产活动从活细胞中解放出来的显著优势在于，基于无细胞系统制造活细胞内难以表达的蛋白质将解决燃眉之急。
例如，约占所有人类蛋白质四分之一的膜蛋白几乎是一半药物的靶点，需求量十分广泛。但众所周知的是，该类蛋白的合成受到细胞毒性的限制，致使其天然来源供应不足。因此研究人员转而依靠大肠杆菌等细菌来表达足够数量的该类蛋白质。
基于无细胞系统的生产过程，即使细胞本身无法存活，打开细菌细胞也能让它们的基因表达机制发挥作用。通过添加必要的遗传指令，研究人员即可按需制造特定蛋白质。