免疫治疗前用TACE铺路，或是肝癌治疗的全新妙招！经肝动脉化疗栓塞术（TACE）是

经肝动脉化疗栓塞术（TACE）是目前针对仍具有代偿能力的肝细胞癌（HCC）的重要治疗手段之一，约50%的患者在接受TACE治疗后肿瘤变小，患者2年生存率达55.4%(1,2) 。然而，其单一治疗或与索拉非尼、贝伐珠单抗等靶向药的联用并不能完全控制肝癌的生长。
随着免疫检查点抑制剂（ICI）在肝癌治疗中的应用，研究发现CTLA-4抑制剂+PD-L1抑制剂或PD-L1抑制剂+VEGF抑制剂两种治疗方案，能够提高患者整体生存期、降低病死率(3,4) 。考虑到TACE发挥疗效部分依赖于免疫调节，现阶段已有多项评估ICI药物与TACE联用效果的临床试验在进行中(5,6) 。然而， TACE会引起怎样的免疫微环境变化这一基本问题，尚未得到较好的解答。
基于上述问题，英国帝国理工学院的Pinato领衔的团队于近日在JournalforImmunoTherapyofCancer杂志发表了重要相关研究成果。其研究描述了TACE治疗后肝脏肿瘤微环境内免疫细胞成分以及免疫检查点分子的变化，同时初步揭示了微环境内转录组学的改变，为发现新的免疫疗法及相关分子靶点提供了研究方向。
研究纳入了于2005至2018年间收集的119例进行肝脏切除手术或肝移植患者的肝组织标本，其中58例术前进行了TACE治疗（T+组），另61例未进行TACE治疗(T-组) 。研究人员在对瘤内、瘤旁和非肿瘤肝组织的T细胞表型进行检测中发现，与T-组相比， TACE治疗后肿瘤组织内含有更少的Treg细胞、总的CD8+T以及PD-1+CD8+T细胞（图1）。

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图1.接受与未接受TACE治疗肝癌患者肿瘤组织多色免疫组化染色及Treg细胞、总CD8+T细胞和CD8+PD1+T细胞
肝癌肿瘤微环境就如同古代江湖，肿瘤细胞好像为非作歹的坏人，而免疫细胞则是惩戒坏人的剑客侠士，大部分剑客侠士保持初心（CD8+T细胞， NK细胞），而一些剑客难免受到各种诱惑成为反派间谍（Treg细胞）。另外，在双方持续战斗过程中，一些大侠会疲倦受伤，即出现免疫耗竭状态（CD8+/PD-1+细胞）。初步的分析表明， TACE治疗可以减少“间谍”和疲劳“剑客”的数量。
对103名出现肿瘤复发患者的统计研究发现，肿瘤组织内Treg细胞的数量与无复发生存期呈负相关关系，即Treg细胞越多，从手术到诊断复发的时间间期越短，中位无复发生存期还不到57个月（图2）。果然， “反派间谍”多了，江湖就变危险了呢。

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图2.根据肿瘤组织内Treg数量多少进行分组的肝癌患者无复发生存期分析
为进一步探究TACE引发的分子机制改变，研究人员对12例T+组和12例T-组患者的肿瘤组织进行了转录组学分析。结果发现， TACE治疗可以促进肿瘤组织内与趋化因子分泌、免疫细胞功能调控、补体级联激活反应、细胞因子产生等相关基因的表达（图3A）。进一步分析挖掘到一个重要的I型干扰素下游的转录因子IRF2 ，其在T+组的肿瘤组织中表达升高（图3B）。

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图3.（A）经TACE治疗（T+）与未经TACE治疗（T-）患者肿瘤组织转录组基因集差异分析；（B）T+与T-组的肿瘤组织内差异基因分析
考虑到免疫检查点分子抑制剂在肿瘤治疗中的应用，研究人员也分析了瘤内与癌旁组织中抑制性分子的表达，结果显示，经过TACE治疗后，无论是肿瘤组织内还是癌旁组织中， PD-L1、IDO-1、Lag-3、CTLA-4、Tim-3的表达均未出现明显变化（图4）。