宿主|我科学家揭示琥珀酰化修饰在新冠病毒感染中的作用

如何精准深入地研究新冠病毒及其感染宿主细胞的生物学特性，并研发出经济有效的新冠特效药物是当今全世界迫在眉睫的挑战。针对新冠病毒感染后有效药物不足的问题，在中国工程院院士金宁一带领下，广东省农业科学院教授廖明、中国农业科学院长春兽医研究所教授李昌、长春中医药大学教授赵翊丞等科研团队通过多组学方法分析新冠病毒感染细胞后琥珀酰化修饰的异常，从多个角度揭示了病毒和宿主蛋白的琥珀酰化修饰水平变化，并发现了针对新冠病毒引起的异常琥珀酰化靶点的潜在候选药物。 7月13日，该研究成果在线刊发在《美国科学院院报》上。
【宿主|我科学家揭示琥珀酰化修饰在新冠病毒感染中的作用】多组学分析是当前研究新冠病毒侵染宿主细胞动态过程的重要手段。研究采用新冠病毒侵染Caco-2细胞为模型，通过对新冠病毒侵染细胞后的多组学分析，发现新冠病毒感染可促进宿主细胞三羧酸循环、糖酵解、脂肪酸氧化和线粒体转运等关键酶的琥珀酰化，特别是代谢限速酶OGDH和IDH1的活性会因琥珀酰化发生显著下降，从而抑制细胞自身增殖，这将有助于加强病毒的复制及对宿主能量来源的摄取。
该研究同时发现敲除去琥珀酰化酶SIRT5可以提高TCA相关代谢酶（MDH2、SDHA和OGDH）的琥珀酰化水平，将导致三羧酸循环相关代谢的酶失去活性从而抑制细胞的增殖。通过进一步对新冠病毒与宿主互作蛋白组分析，发现病毒的NSP14蛋白可以与SIRT5相互作用促进宿主蛋白的琥珀酰化水平，并通过体外试验验证了由SIRT5诱导的抑制宿主蛋白琥珀酰化水平可以有效地抑制病毒的复制。
研究结合对新冠病毒生理及病理学调控机制的数据分析，发现蛋白翻译后修饰（PTM）不但能够确定蛋白的乙酰化、磷酸化等修饰水平，亦能为研发潜在药物的作用机制提供新的方向。作为一种新发现的PTM ，琥珀酰化不但能够引发更多蛋白质特性的改变，并且因为琥珀酰基团空间结构较大，所以对于蛋白质结构和功能会产生更为显著的影响。研究选择12个直接或间接的宿主泛琥珀酰化抑制剂，以琥珀酰化酶、去琥珀酰化酶或高琥珀酰化蛋白为目标，通过转录组、蛋白质组、琥珀酰化修饰组学的系统研究，全面分析了新冠病毒感染细胞蛋白的丰度和泛琥珀酰化修饰水平，通过差异分析确定了新冠病毒对宿主细胞蛋白泛琥珀酰化的调控机制，发现VPA、ST1326、格列苯脲以及氯屈膦酸二钠在细胞水平具有显著抗病毒的效果。
该研究拓展了当前对新冠病毒感染宿主机制的理解，为治疗新冠肺炎的抗病毒药物研发提供新思路。采访人员叶青通讯员陈晴